בדיקות סקר לסרטן השד

לבדיקות ממוגרפיה המתקיימות כיום כבדיקות סקר לסרטן השד יש יתרונות מוכחים ברורים, אך הן מתקשרות גם למספר תופעות לוואי. מאזן הסיכון-תועלת של תופעות אלה עשוי להשתנות בהתאם לסיכון האישי של כל אחת לפתח סרטן שד. מסיבה זו יצרנו את MyPeBS, שמטרתה להשוות את היתרונות והסיכונים של שתי האסטרטגיות: האסטרטגיה המתמשכת הנוכחית (ממוגרפיה לכל הנשים לאחר גיל התחלתי) לעומת אסטרטגיה מבוססת סיכונים (ממוגרפיה במרווחי זמן שונים בהתאם לסיכון האישי, וגם MRI אם יש צורך).

סרטן השד: בעיה בריאותית עולמית חמורה

למרות שלעיתים הישרדות ארוכה מאוד אפשרית, סרטן שד גרורתי הוא עדיין מחלה חשוכת מרפא.
סרטן שד מקומי עדיין דורש, בדרך כלל, טיפול אגרסיבי ממושך המקושר להשלכות לטווח ארוך. עוצמת וכובד הטיפול קשורים בבירור לביולוגיה של הסרטן, אך גם למסת הגידול בעת האבחון. מסת הגידול היא הגורם הקובע העיקרי את היקף הטיפולים המקומיים, כולל ניתוח (כריתת שד חלקית לעומת כריתה מלאה, ניתוח אקסילרי) והקרנות. טיפולים רפואיים משלימים לסרטן השד, כולל כימותרפיה, טיפולים אנדוקריניים וממוקדים עדיין קשים לנשים; הם קשורים לתוצאות המחלה לטווח ארוך, ומייצגים עלויות טיפול גבוהות.
לכן קיים צורך גדול במניעה, כולל אבחנה מוקדמת יותר (המקושרת לפרוגנוזה טובה יותר, צורך קטן יותר בטיפולים, פחות תחלואה מהטיפולים, ועלויות נמוכות יותר) באמצעות מניעה משנית, אך גם, כמובן, מניעה ראשונית.

סרטן השד הוא הסרטן הנפוץ ביותר ונמצא במקום השני ברשימת הגורמים למוות מסרטן בקרב נשים במדינות המערב. סרטן השד (ס"ש) הוא בעיה דרמטית ברחבי העולם עם כמעט 1.7 מיליון אבחנות חדשות של ס"ש ו-521,900 מקרי מוות משוערים מס"ש ברחבי העולם ב-2012.
סרטן השד הוא עדיין מחלה בעלת פוטנציאל קטלני. אכן, 20% עד 25% מהנשים המפתחות סרטן שד ימותו בסופו של דבר, בשל התפתחות גרורות. הסיכון של גרורות והפרוגנוזה הגלובלית קשורים לביולוגיה ולמסה (burden) של הגידול בעת האבחון.

66 million
inhabitants

50,000
new cases per year

11,500
deaths per year

מדיניות נוכחית לבדיקות סקר לסרטן השד: יתרונות מוכרים

ב-10 השנים האחרונות פורסמו הערכות חוזרות רבות של יתרונות אלו הקשורים לסריקות ממוגרפיה, המבוססות על מחקרים אקראיים אלו, עם פרשנות משתנה של הנתונים. ואכן, מתודולוגיות הניסויים הן הטרוגניות במקצת, מכיוון שברוב המחקרים שנעשו בתקופה זו, המקרים והטיפולים היו שונים למדי. בשנת 2011, העריך פאנל עצמאי בבריטניה את התועלת של בדיקת ממוגרפיה החל מגיל 50 כנמצאת בטווח של מניעת מקרה מוות אחד מסרטן השד לכל 250 נשים שהוזמנו.
התועלת ויחס סיכון-תועלת של סריקות ממוגרפיה בין הגילאים 40 ל-50 שנוי במחלוקת, וכיום יש לכל מדינה מדיניות משלה. סריקות הממוגרפיה הוכחו גם כגורם המפחית את מספר מקרי הסרטן בשלב 2 ומעלה שאובחנו אצל נשים מעל גיל 50.

במדינות המערב, בדיקות סקר לסרטן השד הן חלק מבדיקות הסקר הארציות עם ניטור איכות הסריקה ועם קריאה כפולה (למעט בישראל) של הממוגרפיה. רדיולוגים וטכנאים רדיאוגרפים מוסמכים אחראים על איכות הביצועים האבחוניים.
למעט מספר קטן של מטופלות הנמצאות בסיכון גבוה מאוד, הגיל הוא כיום הקריטריון היחיד להתחלת ביצוע בדיקות סקר. בהתאם למדיניות המדינה, בדיקות ממוגרפיה מוצעות כל 1 עד 3 שנים, החל מגיל 40-50 ועד גיל 69-74.
המלצות אלה לבדיקות סקר מבוססות על מחקרים אקראיים בקנה מידה גדול (New York, Malmo 1 and 2, Edinburgh, Swedish 2 county, Canada trials 1 and 2, Stockholm, Goteborg, UK age trial), אשר הראו באופן גלובלי כי בדיקות הסקר הפחיתו את התמותה הספציפית לסרטן השד בכ-20% באוכלוסיות המוכוונות לטיפול (אוכלוסיית הנשים שהוזמנו להשתתף), או ב-30% עד 40% באוכלוסיות לפי הפרוטוקול (אוכלוסיית הנשים המשתתפות בתוכנית בדיקות הסקר).

בדיקות הסקר הקיימות לסרטן השד באמצעות ממוגרפיה: נזקים וחולשות

סריקות הממוגרפיה הנוכחיות מקושרות למספר נזקים או חולשות, אשר נדונו באופן נרחב בספרות הרפואית ב-10 השנים האחרונות:

הרגישות של ממוגרפיה דו-שנתית (ואף יותר מכך אם מדובר בפעם ב-3 שנים, למשל בבריטניה) אינה אופטימלית: 1-2 (או יותר עבור בריטניה) ממקרי סרטן השד לכל 1,000 נשים שנבדקו הם סרטני מרווח. זה 16% עד 35% מהסרטנים שהם סרטני מרווח לפי המרווחים של בדיקות הסקר.יתר על כן, כרבע ממקרי הסרטן המופיעים בנשים שעוברות סריקות באופן קבוע עדיין מאובחנים בשלב 2 או יותר.
אחוז קטן מסריקות הממוגרפיה מובילות לבדיקות נוספות או לביופסיות שמתבררות בסופו של דבר כגידול שפיר: תוצאות "חיוביות שגויות" אלה, על פי האופן שבו הן מוערכות ,נוגעות ל-3%-14% מכלל סריקות הממוגרפיה, מה שגורם לחרדה מיותרת למטופלות.
ביקורת נוספת היא אבחון יתר (זיהוי של סרטן בסריקה אשר לא היה הופך לגלוי מבחינה קלינית ללא הסריקה) המוערך בממוצע כמופיע ב-10% מסך כל מקרי הסרטן המזוהים בסריקה (ההערכות משתנות מאוד זו מזו, הן נעות בין1% ל-30%, בהתאם לאוכלוסייה ולשיטות ההערכה), מה שמוביל לטיפול יתר.
סריקות ממוגרפיה מקושרות לסיכון לסרטן השד הנגרמות על ידי קרינה. סיכון זה נראה נמוך מאוד (כ-1 מתוך 1,000 נשים שעברו סריקות במשך 30 שנה) בהשוואה ליתרונות של אבחון מוקדם. כמו כן, מינוני הקרינה המועברים מנוטרים כיום באופן קפדני.

ייתכן שתהיה תועלת בשינוי לוח הזמנים

מכל הסיבות הללו, צפוי כי מכנית סקר מבוסס-סיכון תהיה לא נחותה, ועשויה להיות עדיפה על פני תכנית סקר מבוסס-גיל סטנדרטי מכיוון ש:
אצל נשים בסיכון גבוה, למרות שהנזקים מבדיקות סקר לא יפחתו ואולי אף יגדלו עקב תדירות סריקות גבוהה יותר, לסריקות אלה יש סיכויים גדולים להיות יעילים יותר, כפי שמוצג בפרסומים רבים.
אצל נשים בסיכון נמוך, יחס התועלת מול הנזק צריך להיות מונע על ידי נזק מופחת באופן משמעותי, במונחים של ממצאים חיוביים שגויים, אבחון יתר, סרטן הנגרם על ידי קרינה, בעוד היעילות אינה אמורה להיפגע במקרה של ביצוע סריקות בתדירות נמוכה יותר. עם זאת, סיכון נמוך אין פירושו כי אין סיכון כלל, ולכן יש לחזק את אמצעי המעקב המתאימים (מישוש עצמי, וכו').

סריקה שנתית עשויה להיות יעילה יותר מאשר בדיקות סקר דו-שנתיות עבור נשים בסיכון גבוה עקב סמיכות שדיים גבוהה וגורמי סיכון אחרים. מאידך, מספר מחקרים מראים כי נשים שנמצאות בסיכון נמוך ויבצעו פחות סקירות יפיקו מכך יותר תועלת מאשר יינזקו.

"רפואת 4P" ויישומה בבדיקות סקר לסרטן השד

מניעת סרטן מותאמת אישית (כלומר, הערכת סיכונים מותאמת אישית בצירוף בדיקות סקר פרטניות ספציפיות ומניעה ראשונית) היא אתגר בריאותי חשוב. עם זאת, גישה זו דורשת זיהוי הסיכון האישי, השגהומודעות מספקות המובילות לשינויים בהתנהגויות למניעת סרטן. בנוסף היא דורשת הגעה לאוכלוסייה המתאימה והימנעות מפערים בנגישות הטיפול הרפואי. כל זה נכלל במה שמכונה "רפואת P4" (רפואה שמדגישה את הניבוי, ההתאמה האישית, המניעה, והשתתפות המטופלת).

גורמי סיכון לסרטן השד

היסטוריה משפחתית של סרטן השד מרמזת על נוכחות של וריאנט גנטי העובר בירושה, כגון אלה המצויים בגנים BRCA1ו-BRCA2המקנים רגישות גבוהה (Couch et al. 2014). לאחרונה, זוהו גורמי סיכון גנטיים נוספים, כולל וריאנטים נדירים בגנים כגון PALB2, CHEK2, הקשורים לסיכון בינוני-גבוה ווריאנטים שכיחים הקשורים לסיכון נמוך.

גורמי סיכון לסרטן השד שאינן גנטיים כוללים גורמים הורמונליים (כגון שימוש טיפול הורמונלי חלופי, גלולות למניעת הריון), גורמי פריון (כגון גיל הריון הראשון, הנקה, גיל הווסת הראשונה, גיל התחלת גיל המעבר) וגורמים הקשורים לסגנון החיים (כגון השמנת יתר, פעילות גופנית, צריכת אלכוהול).

באופן כללי, למעט נטייה גנטית אמיתית, לכל אחד מהגורמים הללו יש השפעה מוגבלת, כאשר הסיכונים היחסיים הם בין 1.1 (גורמי פריון) ל-3.

מלבד זאת, וב-20 השנים האחרונות, צפיפות השד נבדקה ותוקפה כגורם סיכון חשוב לסרטן השד, יחד אך ללא תלות בהשפעתה האחרת (השפעת מיסוך). מחקרים רבים הכירו כעת בהשפעה זו של סיכון לסרטן השד. צפיפות שד נחשבת כיום לאינדיקטור המסכם הן את הרקע הגנטי של האישה והן את החשיפות האקסוגניות להורמונים או גורמי סיכון אחרים.

למרות שבמדינות מערביות רבות, מספר מקרי המוות מסרטן השד הולך ופוחת ,שכיחות סרטן השד ממשיכה לעלות. בפרט, במדינות עם שכיחות היסטורית נמוכה, שיעורי סרטן השד עולים במהירות והופכים אותו לסרטן השכיח ביותר בעולם כיום. העליה בשכיחות קשורה, קרוב לוודאי, לשינויים בתזונה ובדפוסי הפריון הקשורים לסגנון החיים המערבי. ממחקרים גנטיים בארה"ב, איסלנד ובריטניה ישנן עדויות של עלייה של פי 3 בשכיחות ב-80 השנים האחרונות, לא רק באוכלוסייה הכללית, אלא גם באלה עם מוטציות BRCA1ו-BRCA2.

חקירה ותיאור של סיכונים הקשורים לסרטן השד באמצעות קבוצות רטרוספקטיביות ופרוספקטיביות גדולות סיפקו כמות גדולה מאוד של נתונים על גורמי סיכון אישיים פוטנציאליים לסרטן השד.

זוהו מספר גורמי סיכון לסרטן השד, כולל היסטוריה משפחתית, חשיפה הורמונלית, היסטוריית פוריות וסגנון חיים.

מודלים להערכת הסיכון לסרטן השד

מודלים חדשים להערכת הסיכון לסרטן השד מבוססים על קבוצות מעקב, ומשלבים את דחיסות השד בממוגרפיה כגורם. תוספת זו הגדילה במעט את רמת הדיוק שלהם בהבחנה בין נשים אשר סובלות לבסוף מסרטן השד לבין אלו שאינן, עם סטטיסטיקות תאימות (c-statistics) של כ-0.65 בהשוואה ל-0.58 עבור מודלים שאינם כוללים את דחיסות השד.
נקודה מכריעה היא להשתמש במודלים שאומתו ברמה בינלאומית, וכל 3 הציונים/המודלים האלה מאומתים כעת באופן חיצוני. לצוותים המעורבים ב-MyPeBS יש ניסיון עם שני מודלים עיקריים, שעודכנו לאחרונה, להערכת הסיכון לסרטן השד:

המודל האמריקאי BCSC אומת בקבוצת Mayo clinic ולאחרונה גם באוכלוסיה הכללית של סריקות שד בצרפת (לאחר התאמה לשכיחות הלאומית, c-statistic 0.61, E/0 1.005) ויכול לשמש ככזה.
מודל Tyrer-Cuzick מתואר במידה רבה באוכלוסיות כלליות, כמו גם באוכלוסיות של מרפאות או של ניסויים קליניים במשפחות בסיכון גבוה (IBIS1). מודל זה רלוונטי במיוחד לנשים עם היסטוריה משפחתית: רמת הדיוק שלו באוכלוסייה הכללית הינה ממוצעת (c-statistics בין 0.57-0.60), אך באוכלוסיות בעלות סיכון משפחתי רמת הדיוק גבוהה מאד (c-statistics עד 0.70).

מאחר שלגורמים אישיים, למעט ההיסטוריה המשפחתית, יש השפעה מוגבלת כאשר משתמשים בהם לבד, פותחו במהלך25 השנים האחרונות, מספר מודלים מתמטיים רבי-משתנים להערכת הסיכון לסרטן השד באוכלוסיה הכללית. כל המודלים הללו משתמשים במשתנים קליניים המבוססים על היסטוריה משפחתית, היסטוריה של מחלת שד שפירה, כמו גם משתנים המסכמים כמות מסוימת של חשיפה הורמונלית אנדוגנית(טבעית מהגוף) ואקסוגנית (ממקור חוץ-גופית) הנגזרים ממחקרים אפידמיולוגיים.

ניתן לחלק בין המודלים לסיכון לסרטן השד לכאלה המשתמשים בעיקר בגורמים הורמונליים וסביבתיים, וכאלה המתמקדים יותר בסיכון תורשתי. ואכן, באוכלוסיות בסיכון משפחתי גבוה, פותחו מודלים ספציפיים אשר מסוגלים לחזות את ההסתברות של מוטציה בתאי הנבט (germline mutation), כמו גם את הסיכון של אישה ספציפית לחלות בסרטן השד במסגרת זו: הם כוללים את מודל Clausהמורחב ולאחרונה, את המודלים BRCAPROו-Bodicea. עם זאת, מודלים אלה אינם מתאימים לכלל האוכלוסייה, והם פותחו לצורך חיזוי עבור מוטציות BRCA1/2, אך עשויים להיות פחות רלוונטיים לשינויים אחרים בתאי הנבט.

הערכה גנטית (genotyping) מאפשר זיהוי סיכון לסרטן השד

הפרסומים האחרונים זיהו יותר מ-300 אתרים עצמאיים חדשים המשויכים לסיכון כולל לסרטן השד של P < 5 × 10-8. רוב הפולימורפיזמים נוקלאוטידים הבודדים(SNPs) בעלי סיכון אמין באתרים אלה, שייכים לאלמנטים רגולטוריים מרוחקים, ועל ידי שילוב נתונים ממוחשבים לחיזוי גנים ספציפיים (target genes) בתאי השד בכל אתר, הם הראו חפיפה חזקה בין הגנים הספציפיים (target genes) לבין גנים משמעותיים סומטיים (somatic driver genes) בגידולים בשד.

היום מתבטאת ההשלמה של SNPsבתהליך ניבוי הסיכון לסרטן, ביחד עם גורמי סיכון אחרים לסרטן השד, כלומר דחיסות ממוגרפית, היסטוריית פריון וגורמים הקשורים לסגנון חיים.. השילוב של מודלים לסיכון כולל משתנים קלאסיים + דחיסות ממוגרפית + ציון SNP(כלומר ציון סיכון פולימורפיזם = PRS) משמשים להערכת הסיכון לאוכלוסייה בצורה מדויקת יותר, תוך דיוק יתר של קבוצות בסיכון גבוה ובסיכון נמוך, כמו ב-MyPeBS.

פולימורפיזם נוקלאוטיד בודד (SNP-single-nucleotide polymorphism) הוא שונות של ה-DNAבנוקלאוטיד בודד המתרחשת במיקום מסוים בגנום, כאשר כל שונות קיימת במידה מסוימת בתוך האוכלוסייה (למשל> 1%).

לצד גורמי הסיכון הקליניים הקודמים וצבירתם במדדים, נעשו מאמצים בינלאומיים עצומים (באירופה ובצפון אמריקה), באמצעות התקדמות בטכנולוגיית הגנום, אשר הביאו לזיהוי של למעלה ממאה וחמישים פולימורפיזם נוקלאוטידים בודדים (SNPs) המקושרים לסיכון לסרטן השד.

SNPsאלה מנבאים סרטן שד פולשני באופן כללי ו/או על סיכון למצב קולטנים-שלילי, או על סיכון למוות מסרטן השד. לרוב ה-SNPsיש השפעה נמוכה, ואלה שתוארו בתחילה הם בעלי ההשפעה הגבוהה ביותר (OR 1.01-1.30בסך הכל)

למידע נוסף על פרוטוקול המחקר של MyPeBS